АЕЕА-АЕЕА механизам за побољшање{0}}растворљивости у води

Не{0}}токсичност АДЦ-а је један од примарних фактора који ограничавају њихов терапеутски оквир. Извори токсичности укључују: неспецифично везивање хидрофобних линкера-корисног оптерећења лека за протеине плазме, унос од стране синусоидних ендотелних ћелија јетре и клиренс од стране ретикулоендотелног система након формирања агрегата. АЕЕА-АЕЕА значајно побољшава растворљивост у води, чиме се смањује-отровност ван циља на више нивоа.
Механизам модификације{0}}растворљивих у води: АЕЕА-АЕЕА кичма садржи четири атома етарског кисеоника и две амидне везе. Атоми етарског кисеоника служе као јаки акцептори водоничне везе, при чему сваки кисеоник може да веже 1-2 молекула воде; НХ и Ц=О групе амидних веза такође учествују у мрежи водоничних веза. Динамичка мерења броја хидратације показују да један АЕЕА-АЕЕА молекул може да веже приближно 6-8 молекула воде у воденом раствору, формирајући стабилан хидратациони слој. Ова висока хидратација смањује логП вредност повезивача-корисног оптерећења лека за 1,5-2,0 јединица (нпр. ММАЕ-монАЕЕА има логП од ~3,5, док логП ММАЕ-АЕЕА-АЕЕА пада на 1,8). У међувремену, просторна репулзија коју ствара хидратациони слој ефикасно омета хидрофобно везивање са серумским албумином и липопротеинима.
Не-ефекти смањења токсичности: ① Смањено узимање у јетру: рецептори за клиренс на синусоидним ендотелним ћелијама мање препознају хидрофилне АДЦ, што доводи до 50-70% смањења хепатичке дистрибуције и значајног ублажавања хепатотоксичности (нпр. повишена трансамина). ② Ублажена тромбоцитопенија: Хидрофобни АДЦ често ступају у интеракцију са мембранама тромбоцита, изазивајући имунолошки{7}}посредовано уништавање тромбоцита. АЕЕА-АЕЕА модификација смањује везивање тромбоцита за 80%. ③ Ублажена периферна неуропатија: Хидрофилна корисна оптерећења се боре да пређу крво{12}}нервну баријеру, смањујући акумулацију лека у ганглијама дорзалног корена. У студијама на животињама, АДЦ са АЕЕА-АЕЕА линкерима су постигли повећање максималне толерантне дозе (МТД) са 10 мг/кг на 25 мг/кг, проширујући терапијски оквир за 2,5 пута. Тренутно, вишеструки АДЦ-и клиничког стадијума (нпр. деривати ДС-8201, побољшане варијанте СГН-35) су усвојили ову стратегију.