Лек пептид

Пептиди лекова су класа једињења састављених од аминокиселина повезаних пептидним везама, које се обично састоје од 2 до 50 амино киселина, развијених за употребу као терапеутски лекови. Они спадају између традиционалних хемијских лекова малих молекула (молекулска тежина<500 Da) and large molecule biological drugs (such as antibodies, molecular weight>10000 Да) и важна су категорија лекова.
 

Основне карактеристике и предности:
1. Висока специфичност и моћ: Пептидни лекови се могу селективно везати за мете (као што су рецептори и ензими) као што су природни лиганди (као што су хормони и цитокини), тако да обично имају јаке терапеутске ефекте и релативно мале нежељене ефекте.
2. Добра безбедност: Пептиди се на крају метаболишу у аминокиселине у телу, обично без акумулиране токсичности, а метаболити су безопасни.
3. Различити дизајни: Распоређивањем и комбиновањем секвенци аминокиселина, пептиди са специфичним просторним структурама и функцијама могу бити дизајнирани да циљају на циљеве који нису лекови на које је тешко да делују традиционалним малим молекулима.
 

Главни изазови:
1. Потешкоће у оралној примени: Лако се разграђује ензимима у гастроинтестиналном тракту и тешко се апсорбује кроз цревни зид.
2. Лоша стабилност плазме: лако се хидролизује протеазама у крви, што резултира кратким полуживотом-.
3. Ниска пермеабилност мембране: Обично је тешко продрети у ћелијску мембрану, тако да углавном делује на мете на површини ћелије (као што су ГПЦР, јонски канали).
Да би се превазишли ови изазови, развој лекова често користи стратегије као што су хемијске модификације (као што су ПЕГилација, модификација ланца масних киселина, циклизација, увођење Д-амино киселина), нови системи за испоруку лекова (као што су ињекције, инхалатори, трансдермални фластери) и развој лекова повезаних са пептидима.
 

Главне категорије и примери пептида лекова
Неки пептиди тешке тежине или репрезентативни лекови класификовани према терапијском пољу:
1. Област метаболичких болести
Једно од најуспешнијих области пептидних лекова.
· Агонист рецептора пептида-1 сличан глукагону:
· Лираглутид,семаглутид, дулаглутид: Ово су ГЛП-1 аналози који активирају ГЛП-1 рецепторе да промовишу лучење инсулина, инхибирају лучење глукагона, одлажу пражњење желуца и смањују апетит на начин који зависи од концентрације глукозе. Користи се за лечење дијабетеса типа 2 и гојазности. Симеглутид (трговачки назив Вегови/Оземпиц) је тренутно један од најцењенијих лекова.

Семаглутид је дуго-делујући, селективан, конкурентан ГЛП-1Р агонист који може да продре кроз крвно-мождану баријеру. Семаглутид активира ГЛП-1Р да промовише лучење инсулина, инхибира пражњење желуца и апетит, док појачава аутофагију, инхибира оксидативни стрес и апоптозу. Семаглутид такође регулише функцију митохондрија и метаболизам липида (као што је смањење де ново производње масти у јетри). Семаглутид има активности као што су снижавање шећера у крви, губитак тежине, неуропротекција (као што је побољшање моторичке функције код модела Паркинсонове болести, смањење агрегације алфа синуклеина) и побољшање стеатозе јетре. Семаглутид се може користити у истраживању неуродегенеративних болести и болести јетре, као нпр

дијабетес типа 2, гојазност, Паркинсонова болест, масна болест јетре повезана са метаболизмом (МАСЛД) и рак.

Ин витро истраживања
1. Експеримент са повредама против А 25-35: Семаглутид (1-100 нМ; 24 х) значајно је повећао стопу преживљавања СХ-СИ5И ћелија, повећао експресију протеина повезаних са аутофагијом као што су ЛЦ3ИИ, Атг7, Бецлин-1 и П62, инхибирао, инхибирао повећање аутофагије Бцлпха-2 и повећање аутофагије апоптозу и заштиту нервних ћелија.
2. Експеримент са ћелијама оралног сквамозног карцинома (ОСЦЦ): Семаглутид (5-40 μМ; 48 х) зависно од дозе инхибира пролиферацију, миграцију и инвазију ћелија Цал27 и ХСЦ4, појачава Е-кадхеринску путању и регулише пут сигнала П-8 на доле. (повећана експресија п-П38) и индукује ћелијску апоптозу.
 

Истраживање ин виво
Приликом извођења експеримената на животињама, може се изабрати субкутана или интраперитонеална ињекција.
Модел трансплантираног тумора оралног сквамозног карцинома (ОСЦЦ)
Семаглутид (3 μмол/кг; поткожна ињекција; 3 пута недељно; 3 недеље) значајно је инхибирао раст запремине тумора у моделу ксенотрансплантата оралног карцинома сквамозних ћелија (ОСЦЦ) голог миша, смањене маркере пролиферације Ки67 и ПЦНА, појачано регулисан про-апоптотички протеин и анти-апоптотички протеин Бцл-к и Бцл к регулисани протеин апоптоза ћелија активирањем П38 МАПК пута.
Хронични МПТП индукован модел Паркинсонове болести
Семаглутид (25 нмол/кг; интраперитонеална ињекција; једном свака 2 дана; 30 дана) је побољшао модел хроничне Паркинсонове болести изазване МПТП-ом и његову моторичку дисфункцију код мишева, повећао број тирозин (ТХ) позитивних неурона у супстанциа нигра, смањио алфа синуклеин и ниво агрегације глијагоксида а маркер стреса 4-ХНЕ.
Модел масне болести јетре повезан са метаболичком дисфункцијом (МАСЛД).
Семаглутид (25 μг/кг/недељно+100 μг/кг/недељно; поткожна ињекција; Једном недељно; У моделу масне болести јетре повезане са метаболичком дисфункцијом (МАСЛД) код мишева у 11. недељи, тежина, глукоза у крви и серумски јетрени ензими (АЛТ), смањени су три пута, АСТ, хепа де АСТ) стеатоза јетре и балонирање хепатоцита су побољшани, а де ново адипогени маркери Ацаца и Сцд1 су смањени.
· Инсулин и његови аналози:
·Инсулин аспарт, инсулин детец и инсулин тегу: модификујте природни инсулин путем генетског инжењеринга, промените време његовог почетка и трајање деловања и обезбедите флексибилнију и стабилнију контролу глукозе у крви за пацијенте са дијабетесом.

2. У области лечења тумора
· Радионуклидна терапија пептидним рецепторима:
·ДОТАТАТ лутецијума-177: Користи се за лечење неуроендокриних тумора гастроинтестиналног тракта и панкреаса позитивних на соматостатинске рецепторе. Пептиди (ДОТАТАТЕ) служе као "навигациони систем" који циља туморске ћелије, носећи радиоактивне изотопе (лутецијум 177) као "бојне главе" за убијање ћелија.
· Цитотоксични коњугати пептиди:
·Микин пептид: пептид ћелијског зида инкапсулиран у липозомима, који се користи за лечење неметастатског остеосаркома, који може да активира макрофаге да нападну тумор.
· Циљани терапеутски пептиди:
· Каффизомиб: инхибитор протеасома (модификовани тетрапептидил кетон) који се користи за лечење вишеструког мијелома.
3. Област кардиоваскуларних болести
· Аналог натриуретичког пептида мозга: Насилид: рекомбинантни хумани натриуретски пептид Б-, који се користи за интравенски третман акутне декомпензоване срчане инсуфицијенције, може да прошири крвне судове, подстакне мокрење и смањи оптерећење срца.
· Антикоагулантни пептид: Бивалирудин: директан инхибитор тромбина (20 аминокиселина) који се користи за антикоагулацију у терапији перкутане коронарне интервенције.
4. Антибактеријско поље
· Антимикробни пептиди или пептидни антибиотици:
·Даптомицин: циклични пептидни антибиотик који убија грам позитивне бактерије, укључујући метицилин-резистентни Стапхилоцоццус ауреус, нарушавањем мембранског потенцијала бактеријских ћелија.
·Полимикин Б/Е: пептидни антибиотик који је један од лекова „последње линије одбране“ за лечење инфекција изазваних грам негативним бактеријама{0}}резистентним на више лекова као што су Ацинетобацтер бауманнии и Псеудомонас аеругиноса.
5. Ендокрина и репродуктивна поља
· Аналози хормона који ослобађа гонадотропин:
· Леупрорелин и Госерелин: агонисти ГнРХ. Дуготрајна употреба може инхибирати лучење хипофизног гонадотропина, који се користи за лечење рака простате, рака дојке, ендометриозе и централног превременог пубертета.
· Аналози соматостатина:
· Октреотид и Лантреотид: Користе се за контролу симптома акромегалије и лечење синдрома повезаних са гастроинтестиналним, панкреасним, неуроендокриним туморима (као што је карциноидни синдром).
6. У области болести скелета
· Аналози паратироидног хормона:
·Терипаратид и Абалотид: су фрагменти ПТХ или њему сродних пептида који могу да промовишу формирање костију и користе се за лечење тешке остеопорозе.
7. Дијагностички реагенси
· Радиоактивно обележени пептиди:
·Галијум-68 ДОТАТАТЕ/ДОТАТОЦ: Користи се за позитронску емисиону томографију и дијагностику локализације неуроендокриних тумора који експримирају соматостатинске рецепторе.

Пептиди лекова постали су неизоставни део модерног развоја лекова због своје високе селективности, ефикасности и добре безбедности. Са брзим развојем технологија као што су орални пептиди, лекови везани за пептиде, бифункционални/мултифункционални пептиди и дизајн пептида заснован на рачунарима и вештачкој интелигенцији, изгледи за примену пептида лекова биће још шири. Они расту од „средње тачке“ између лекова са малим молекулима и биомакромолекула до главне категорије лекова који могу прецизно да циљају рефракторне болести и имају јединствене терапеутске предности.